艾弥儿做肿瘤免疫研究的人这两年普遍有个共同感受：PD-1/PD-L1这条路上能挖的矿已经挖得差不多了，临床响应率卡在20%~30%不说，原发耐药和继发耐药的问题也一直没被真正解决。所以这几年“新免疫靶点”在生物医药圈子里的含金量越来越高，很多团队都在从B7家族、TIM家族、siglec家族这些方向找新的可成药靶点。最近科晶生物利用AI辅助筛选平台发现的新靶点VSIG2，其相关机制研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上，又把“AI+免疫靶点发现”这个组合推到了台前。这篇文章我不打算只做简单的文献速递，而是从靶点本身的分子特征、AI到底在哪个环节起作用、这类研究的技术路线如何落地、干实验转湿实验有哪些实际的坑，以及AI驱动靶点发现这个方向接下来会怎么走，拆开讲一遍。想看结论的直接拉到后面也行，但建议从头看，因为真正值钱的是推导过程。
1. VSIG2是什么：B7家族里被低估的新面孔
1.1 从B7家族说起
B7家族是免疫检查点分子里最古老也最重要的一族。CD80和CD86通过CD28/CTLA-4传递共刺激或共抑制信号，PD-L1和PD-L2通过PD-1抑制T细胞活化，再往后还有B7-H3、B7-H4、VISTA这些“后起之秀”。这些分子共同的特点是：它们是跨膜蛋白，胞外区带着免疫球蛋白样结构域（V-set或C2-set），通常表达在抗原提呈细胞或者肿瘤细胞表面，通过与T细胞或NK细胞表面的受体结合，把“别打了”或者“给我上”的信号传过去。
VSIG2，全称是V-set and immunoglobulin domain containing 2，从名字就能看出来它属于这个家族谱系——胞外区含有V-set免疫球蛋白结构域。这个分子很早之前就有文献提到，但很长一段时间被认为是一个“陪跑”分子，因为它的表达谱比较特殊，正常组织里表达水平不高，而且没有特别明确的抗体工具能把它的功能啃下来。大家更愿意扎堆去研究PD-L1这种有明确临床应用前景的靶点，谁有功夫在一个没被验证过的分子上花两年时间？
这恰恰是AI辅助靶点筛选平台想做改变的环节：不再靠传统的人工文献调研去判断哪个靶点“值得做”，而是靠大数据挖掘把候选分子按证据强度排序，让研究人员把精力集中在最有可能出结果的靶点上。
1.2 VSIG2的分子结构和表达特征
VSIG2的基因位于B7家族基因富集区域，编码一个I型跨膜蛋白。胞外区主要由免疫球蛋白V-set结构域和C2-set结构域组成，跨膜区之后是一个比较短的胞内尾段。胞内段短这件事在免疫检查点分子里很常见——很多抑制性受体的胞内段并没有典型的ITIM/ITSM基序，信号传导更多依赖与配体结合后对T细胞受体信号的阻断，而不是主动向胞内传递抑制信号。从这个角度看，VSIG2更像一个“配体型”免疫调节分子，类似PD-L1而不是PD-1。
比较关键的是它的表达特征。我在实际看过的多组学数据里，VSIG2在多数正常组织中是低表达的，但在某些炎症微环境和肿瘤组织中会出现显著上调，尤其是在髓系细胞亚群和特定上皮来源的肿瘤细胞膜上。这个表达谱对整个靶点开发来说是好事，因为意味着如果未来做一个抗VSIG2的抗体，正常组织中的靶点相关毒性风险理论上会比PD-L1这种正常组织也有广泛表达的靶点要低。但坏消息也很明显：表达谱越“冷门”，前期工具试剂的开发难度就越大，这是后话。
1.3 为什么会和神经炎症扯上关系
很多人看到这篇发在《Journal of Neuroinflammation》上，第一反应是“免疫靶点不是应该发在肿瘤期刊吗，怎么跑神经炎症去了？”这里面的逻辑其实不难理解。中枢神经系统早就不是传统意义上“免疫豁免”的器官了，小胶质细胞作为中枢的常驻免疫细胞，在阿尔茨海默病、帕金森病